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  • 同族专利
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  • 法律状态
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    • 专利摘要:

    公开号:WO1987003599A1
    申请号:PCT/DE1986/000486
    申请日:1986-11-28
    公开日:1987-06-18
    发明作者:Klaus Nickisch；Henry Laurent
    申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
    IPC主号:C07J31-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Herstellung von 7oc-Acetylthiosteroiden
    [0002] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7α-Acetylthiosteroiden.
    [0003] Das wohl bekannteste 7α -Acetylthiosteroid Sprironolacton stellt ein bewährtes Diuretikum dar. Alle bekannten Herstellungsverfahren für Spironolacton verlaufen über 3-Oxo-17α-pregna-4,6- dien-21, 17-carbolacton, an das in letzter Stufe Thioessigsäure addiert wird. Dabei treten als Nebenprodukt stets ca. 7% des unwirksamen 7ß-lsomeren auf. Aus all diesen Verfahrensprodukten muß das unerwünschte 7ß-Isomere erst durch aufwendige Reinigungsmethoden abgetrennt werden, was zwangsläufig zu Ausbeuteverlusten an Spironolacton führt.
    [0004] Aus DE-OS 28 09 838 ist ein Verfahren bekannt, das die Addition von Thioessigsäure an 3-Oxo-17α-pregna-4, 6-dien-21, 17- carbolacton in Gegenwart einer starken Säure wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Doch auch mit diesem Verfahren läßt sich der Anteil an 7ß-Isomeren nicht unter 7,5% drücken. Dieses Verfahren kann außerdem nicht auf die Synthese des Mespirenons angewandt werden, da die verwendeten drastischen sauren Bedingungen an einer Umwandlung des säurelabilen 15ß, 16ß-Methylenspirolactons führen.
    [0005] Es wurde nun gefunden, daß man die Bildung von 7ß-Acetylthioderivaten fast vollkommen unterdrücken kann, wenn man die Thioessigsäureanlagerung in Gegenwart von Lewissäuren durchführt.
    [0006] Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 7α-Acetylthiosteroiden der Formel I
    [0007] (I),
    worin R1, R2 , R.3 und R4 Wasserstoff oder
    [0008]
    das dadurch gekennzeichnet ist , daß man ein 3-Oxo-1 7α -pregna- 4 , 6-dien-21 , 1 7-carbolacton der Formel II ,
    [0009] ( II )
    [0010]
    worin R3 und R4 die bereits genannten Bedeutungen haben, mit Thioessigsäure in Gegenwart von Lewissäuren umsetzt, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls dehydriert.
    [0011] Als Lewissäuren kommen alle aus der einschlägigen Literatur bekannten Lewissäuren in Betracht. Genannt seien SnCl4, TiCl4, ZnCl2, BF3-Etherat u.s.w. Vorzugsweise findet BF3-Etherat Verwendung.
    [0012] Als Lösungsmittel kommen sowohl Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, als auch cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Betracht. Die Reaktionstemperaturen bewegen sich zwischen 0° und Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0-75ºC. Unter diesen Bedingungen beträgt der Anteil der 7ß-lsomeren in der Spironolactonreihe im Rohprodukt nach HPLC-Analytik weniger als 1%, während in der 15ß, 16ß-Methylenspirolactonreihe nur noch 0,6% des 7ß-Isomeren im Rohprodukt nachgewiesen werden können.
    [0013] Die Endreiπigung der gewünschten 7α,-Isomeren gelingt problemlos über eine Umkristallisation.
    [0014] Die Dehydrierung des aus 15ß, 16ß-Methylen-3-oxo-17α-pregna- 4,6-dien-21,17-carbolacton erhaltenen 1,2-Dihydro-mesρirenons wird nach bekannten Verfahren durchgeführt (z.B. mit DDQ, SeO2.
    [0015] BEISPIEL 1
    [0016] Zu einer Suspension von 50 g 3-Oxo-17α-pregna-4, 6-dien-21, 17- carbolacton in 500 ml i-Propanol gibt man bei Raumtemperatur unter Argon 18 ml BF3-Etherat und 12,5 ml Thioessigsaure. Die Suspension wird bei 60ºC 30 Minuten gerührt, in Kochsalz-gesättigtem Wasser gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 58,9 g Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert wird und 51,5 g Spironolacton ergibt.
    [0017] [αD]= -36,5 UV: e237 = 18750 Fp.: 195, 9°C
    [0018] BEISPIEL 2
    [0019] Eine Lösung von 50 g 15ß, 16ß-Methylen-3-oxo-17α-pregna-4,6- dien-21, 17-carbolacton (HPLC-Gehalt 81%) in 500 ml i-Propanol wird auf 0°C abgekühlt, mit 18 ml BF3-Etherat und 12,5 ml Thioessigsaure versetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Gegen Ende der Reaktion begann die Substanz auszufallen. Die Substanz wurde in 5 1 mit Kochsalz-gesättigtem Eiswasser gefällt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH=7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 47,1 g 1,2-Dih ydromespirenon, das nach HPLC-Analyse 0,6% des 7ß-Isomeren enthält.
    权利要求:
    Claims PATENTANSPRÜCHE
    1 . Verfahren zur Herstellung von 7α -Acetylthiosteroiden der Formel I ,
    worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder
    das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Oxo-17oc-pregna4,6-dien-21, 17-carbolacton der Formel II,
    worin R3 und R4 die bereits genannten Bedeutungen haben, mit Thioessigsaure in Gegenwart von Lewissäuren umsetzt, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls dehydriert.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewissäure BF3-Etherat verwendet.
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    ZA869400B|1987-08-26|
    JPS63501949A|1988-08-04|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-06-18| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK HU JP US |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3544661.7||1985-12-13||
    DE19853544661|DE3544661A1|1985-12-13|1985-12-13|Verfahren zur herstellung von 7-acetylthiosteroiden|HU865586A| HU196608B|1985-12-13|1986-11-28|Process for producing 7alpha-acetylthiosteroids|
    DK390887A| DK390887A|1985-12-13|1987-07-27|Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-acetylthiosteroider|
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